Projet de recherche P4/03 (Action de recherche P4)
Les recherches en cours visent à utiliser les méthodes d'ingénierie des protéines, de la chimie théorique et de la synthèse organique pour analyser un ensemble de phénomènes biologiques fondamentaux : catalyse enzymatique, formation de la structure native fonctionnelle des protéines et interactions entre macromolécules dans des phénomènes comme la division cellulaire, l'interaction entre cellules procaryotes et eucaryotes et la transmission des signaux entre éléments cellulaires.
Le partenariat mis en place assure une excellente complémentarité entre les différents groupes et concerne les aspects suivants : biologie moléculaire, chimie des protéines, enzymologie, chimie théorique et cristallographie (ULg), synthèse organique (UCL/CHOR), séquençage des protéines et spectrométrie de masse, cristallographie (RUG), analyse des conformations des segments transmembranaires et des zones superficielles d'interaction entre macromolécules (FUSAGx), biologie moléculaire et interactions entre cellules (UCL/ICP). Certains recouvrements permettent une plus grande spécialisation et une bonne coordination entre les différentes équipes.
Les principaux thèmes de recherche sont les suivants :
1.Catalyse enzymatique : étude des protéines qui reconnaissent la pénicilline. Un premier groupe d'enzymes, les DD-peptidases, sont les cibles des antibiotiques à noyau bêta -lactame en surface des cellules bactériennes. Ce sont des enzymes à sérine active qui catalysent des étapes essentielles dans la biosynthèse de la paroi bactérienne. Le deuxième groupes d'enzymes, les bêta -lactamases, par contre, hydrolysent efficacement ces antibiotiques et appartiennent à deux familles distinctes : enzymes à sérine et à Zn2+.
2.Genèse de la structure tertiaire. Les enzymes modèles sont les bêta -lactamases à sérine et à Zn2+. Une attention particulière est accordée au comportement des intermédiaires catalytiques covalents dans le premier cas et au rôle des ions métalliques dans le second.
3.Machineries moléculaires complexes : interactions entre Yersinia enterocolitica et macrophages, induction de la synthèse des -lactamases, complexes protéiques du divisome Escherichia coli et Enterococcus hirae. Beaucoup des protéines impliquées sont membranaires et participent à la transmission de signaux et/ou à des interactions entre cellules.
4.Chimie théorique. Le comportement des atomes mous, susceptibles d'amortir les déformations des liaisons au cours des réactions chimiques, est analysé en profondeur. Les aspects énergétiques et géométriques sont détaillés en connexion directe avec la synthèse de nouveaux ligands, inactivateurs et substrats potentiels.
5.Chimie organique : conception de nouvelles molécules, inhibiteurs potentiels des protéines se liant à la penicilline (Penicilium Binding Protein, PBP) et des bêta -lactamases et développement de méthodes de synthèse pouvant conduire à ces nouvelles structures.
6.Les applications pratiques de ce projet incluent :
-la conception de meilleurs antibiotiques qui inactiveraient les PBP tout en échappant à l'action des bêta -lactamases;
-une meilleure compréhension des mécanismes d'infection par Yersinia, ce qui devrait entraîner la conception de nouvelles armes contre ce pathogène et ceux qui partagent avec lui le chemin de sécrétion de "type III";
-une meilleure compréhension des principes qui régissent la stabilité des protéines, principes qui pourraient être appliqués à des protéines d'intérêt industriel.
