Projet de recherche P4/17 (Action de recherche P4)
Le projet vise à étudier d'importants aspects de la génétique de la différenciation normale et pathologique. Divers modèles de maladies constitutives ou acquises, dues à certaines mutations génétiques seront exploités. Ce projet nécessite la collaboration de laboratoires compétents en biochimie, en biologie cellulaire, en immunologie et en génétique.
Parmi les affections constitutives, on s'intéressera à diverses affections mendéliennes, ainsi qu'à des syndromes et maladies multifactorielles impliquant des gènes qui soit sont directement à l'origine de maladies, soit en modulent l'application. En ce qui concernent les affections mendéliennes, on étudiera le syndrome des glycoprotéines déficientes en hydrates de carbone. Cette pathologie fait l'objet d'une collaboration fructueuse entre deux laboratoires associés dans ce projet : plusieurs enzymes distincts pourraient être impliqués et le caractère multisystémique de l'affection défie notre compréhension de la fonction des gènes. D'autres erreurs innées du métabolisme (déficience en adénylosuccinate lyase et déficiences de la biosynthèse de la sérine, déjà décrites par des participants au projet) seront également étudiées. En ce qui concerne les maladies multifactorielles, l'attention se porte sur les bases génétiques de certaines formes de diabète et sur l'association du diabète sucré insulino-dépendant et non insulino-dépendant, de la sclérose en plaque, de la schizophrénie, de l'arthrite rhumatoïde et de l'hypertension tant avec le polymorphisme des groupes HLA de classe II qu'avec ceux du récepteur des lymphocytes T, des transporteurs TAP1 et TAP2 et du TNF beta. Le projet comporte en plus l'étude d'un gène impliqué dans la dysplasie polykystique du rein et dans l'occlusion de la jonction pelvi-urétérale.
Dans chaque cas, deux stratégies sont adoptées, parfois de concert : la stratégie "ascendante" (dysfonctionnement -> protéine anormale -> mutation d'un gène -> génome humain et analyse génétique comparative) et la stratégie "descendante" (génome -> structure du gène -> fonction de la protéine et son rôle dans l'organisme).
Les maladies acquises, au centre de l'intérêt du projet, sont les proliférations bénignes et malignes (leucémies, lymphomes et tumeurs solides) ainsi que les atteintes dégénératives et tout particulièrement la maladie d'Alzheimer. Dans ces affections, divers gènes dysfonctionnels dont la localisation chromosomique est établie sont étudiés. Des modèles in vivo continuent d'être développés pour étudier les proliférations anarchiques et la maladie d'Alzheimer, et élucider les mécanismes moléculaires de ces processus.
Dans le domaine du cancer, l'expression de gènes normaux ou anormaux et d'antigènes susceptibles d'exploitation en immunothérapie du cancer est recherchée. D'autres efforts sont déployés pour introduire des gènes dans la cellule de manière efficace. Ils convergent vers un objectif majeur : la mise au point de schémas de thérapie génique dont les cibles par excellence sont les affections constitutives, les proliférations malignes et peut-être aussi les atteintes neurodégénératives.
