Onderzoeksproject P4/17 (Onderzoeksactie P4)
Het onderzoeksproject stelt zich tot doel belangrijke aspecten van de erfelijkheid van normale en abnormale differentiatie te onderzoeken aan de hand van verschillende modelsystemen van verworven en van erfelijke aandoeningen. Hiervoor is het samenbrengen van expertises in het domein van de biochemie, de celbiologie, de immunologie en de genetica van een aantal laboratoria nodig.
De studie van erfelijke aandoeningen behelst zowel mendeliaanse als syndromale en multifactoriële aandoeningen, waarin zowel genen die rechtstreeks verantwoordelijk zijn voor ziekten als genen waarvan de activiteit gemoduleerd wordt door andere genen of door epigenetische factoren betrokken zijn. In de mendeliaanse ziekten hebben we gekozen voor de karakterisatie van het primaire defect van het carbohydraatdeficiënt glycoproteïne syndroom type 1, een aandoening die meerdere weefsels en organen treft. Daarnaast worden ook andere aangeboren metabole ziekten bestudeerd, zoals de adenylosuccinaat lyase-deficiëntie en enzymstoornissen in de biosynthese van het serine, die recent door de betrokken onderzoeksgroepen werden geïdentificeerd. Voor wat de multifactoriële aandoeningen betreft, zal volledige aandacht worden gegeven aan de erfelijke basis van sommige vormen van diabetes en aan de associatie van insuline-afhankelijke en niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus, multiple sclerose, schizofrenie, reumatoïde artritis en hypertensie met polymorfismen van HLA klasse II-genen en van de T-celreceptor van TAP1 en TAP2- transportergenen en van het TNF-betagen. Kandidaatgenen zullen onderzocht worden in multicystische renale dysplasie en in obstructie van de pelvi-ureterische junctie als voorbeelden van syndromale aandoeningen.
In alle onderzoeken worden twee benaderingen gevolgd, soms zelfs simultaan : de bottom-up benadering (abnormale functie -> abnormaal eiwit -> gemuteerd gen -> menselijk genoom en vergelijkend onderzoek van andere genomen) en de top-bottom benadering (genoom -> gen structuur -> eiwitfunctie en rol in het organisme).
Voor de verworven aandoeningen, die hoofdzakelijk behoren tot de groep van de ongecontroleerde benigne of maligne celproliferatie en de groep van de degeneratieve aandoeningen, worden genen onderzocht met een abnormale functie en die behoren tot chromosomale regio's betrokken in specifieke chromosomale veranderingen. Zo worden o.m. leukemieën, lymfomen en vaste tumoren onderzocht. Bij de neurodegeneratieve en andere stoornissen van het centrale zenuwstelsel wordt de ziekte van Alzheimer met de hoogste prioriteit onderzocht. In vivo modelsystemen werden ontwikkeld en andere modellen worden opgestart voor de studie van de ziekte van Alzheimer en van de ongecontroleerde proliferatie om de moleculaire mechanismen te ontrafelen die leiden tot deze ziekten.
Normale en abnormale gen- en antigenexpressie in de cel en aan het celoppervlak wordt onderzocht in kankercellen om na te gaan of ze kunnen worden aangewend in de immunotherapie van kanker. Inspanningen worden geleverd om gentransfer in cellen te optimaliseren. Al deze inspanningen moeten leiden tot het ontwikkelen van gentherapie- strategieën waarvoor de erfelijke aandoeningen, de kwaadaardige proliferatie en mogelijks ook de neurodegeneratieve aandoeningen aangewezen doelwitten zijn.
