Projet de recherche P4/29 (Action de recherche P4)
L'objectif principal de ce PAI est d'étudier la régulation et les manipulations de la réponse immunitaire. Dans ce but trois groupes (ULB, ULg et VUB) collaborent sur des projets fondamentaux et appliqués.
Le système immunitaire est capable de reconnaître et de rejeter les agents potentiellement pathogènes, tout en étant tolérant vis-à-vis des constituants du soi. La majorité des lymphocytes T et B autoréactifs sont éliminés dans le thymus et la moelle osseuse par un mécanisme de délétion cellulaire (apoptose). Cependant, la présence, dans les organes périphériques, de lymphocytes T spécifiques d'antigènes du soi qui ne sont pas exprimés dans le thymus ou qui apparaissent au cours de certaines phases du développement (puberté, lactation, métamorphose, ...) suggère l'existence de mécanismes de régulation inhibant la fonction de ces cellules.
Parmi les mécanismes invoqués, il faut citer :
- "l'ignorance clonale" due par exemple à l'incapacité des lymphocytes à traverser des barrières endothéliales;
- l'anergie clonale, due à l'absence, dans les tissus non lymphoïdes, de molécules costimulatrices nécessaires à l'induction d'une réponse immunitaire;
- la suppression par des lymphocytes régulateurs qui, par la production de lymphokines, inhibent le développement et/ou la fonction de lymphocytes T pouvant affecter l'intégrité de l'organisme.
Outre la discrimination entre les constituants du soi et du non-soi, un second choix du système immunitaire concerne la régulation du type de réponse immune (réponse humorale, cellulaire, cytotoxique...). En effet, la synthèse d'anticorps dirigés contre des antigènes thymodépendants est extrêmement dynamique et caractérisée par l'évolution au cours du temps du profil isotypique, la génération de variants somatiques de gènes codant pour les parties variables des immunoglobulines et la sélection d'anticorps présentant une meilleure affinité pour l'antigène. Les processus d'hypermutation et de sélection ont lieu dans les centres germinatifs. A ce stade, les lymphocytes B autoréactifs peuvent être à nouveau éliminés.
Le projet se propose d'aborder les questions suivantes :
- Comment l'expression des molécules costimulatrices est-elle régulée en particulier à la surface des cellules dendritiques qui sont les meilleures activatrices des lymphocytes T ?
- En plus des molécules costimulatrices CD80 et CD86, quelles sont les autres molécules costimulatrices utilisées par les cellules dendritiques ?
- Comment peut-on inhiber les signaux costimulateurs afin de diminuer les réponses inflammatoires et les réponses immunes néfastes ?
- Quel est le rôle des molécules costimulatrices dans le choix des cytokines sécrétées par les lymphocytes T ?
- Comment peut-on manipuler la réponse immunitaire et plus particulièrement la réponse antitumorale par injection de cellules dendritiques ? Une nouvelle approche implique l'utilisation d'hybrides entre cellules dendritiques et cellules tumorales.
- Quels sont les mécanismes moléculaires de l'anergie des cellules T spécifiques du soi, spécifiques de superantigènes bactériens ?
- Quelles sont les cellules impliquées dans la formation des centres germinatifs (cellules dendritiques, sous-populations de lymphocytes B ...) ?
- Quel est le rôle des centres germinatifs dans la dominance idiotypique des réponses de mémoire?
- Quelle est la nature moléculaire du répertoire des gènes V réarrangés en réponse primaire et secondaire ?
- Quel est le rôle des interactions idiotypiques dans la sélection et la génération de cellules de mémoire ?
