Onderzoeksproject P4/29 (Onderzoeksactie P4)
Het belangrijkste objectief van deze IUAP bestaat erin de regulatie en de manipulaties van het immuun- of afweersysteem te bestuderen. Om dit doel te bereiken werken drie groepen (ULB, ULg en VUB) samen aan fundamentele en toegepaste projecten.
Het immuun- of afweersysteem is in staat potentiële pathogenen te herkennen en af te stoten, terwijl lichaamseigen stoffen ongemoeid gelaten worden. De meerderheid van de autoreactieve T- en B-lymfocyten worden geëlimineerd in de thymus of in het beenmerg via een mechanisme van celdoding (negatieve selectie via apoptosis). Daarenboven wijst de aanwezigheid van T-lymfocyten in perifere weefsels gericht tegen antigenen die niet tot uitdrukking komen in de thymus of tegen antigenen die slechts tot uitdrukking komen tijdens sommige fasen van de ontwikkeling (lactatie, puberteit, metamorfose, ...) op een supplementair veiligheidsmechanisme waardoor deze cellen afunctioneel worden gemaakt.
Verscheidene mechanismen werden vooropgesteld :
- "clonal ignorance", omdat de meeste naïeve lymfocyten de endotheliale barrière niet kunnen passeren;
- "clonal anergy", omdat in de meeste perifere weefsels de noodzakelijke costimulatoire signalen niet worden uitgedrukt om de lymfocyten te activeren;
- onderdrukking door suppressieve regulatoire T-cellen die via de secretie van lymfokines de ontwikkeling en functie van T-lymfocyten kunnen inhiberen.
Naast het onderscheid "self versus non-self" (lichaamseigen versus lichaamsvreemd, of gevaar versus niet-gevaar) moet het immuunsysteem ook de keuze maken tussen het best aangepaste type immuun antwoord (een humorale of een cellulaire respons; een cytotoxische of een niet-cytotoxische reactie). De B-cel respons gericht tegen thymusafhankelijke antigenen is een zeer dynamisch gebeuren, waarbij wijzigingen optreden in de geproduceerde isotypen van de antistoffen, waarbij somatische mutaties optreden van de V-genen en een supplementaire selectie wordt uitgevoerd in het voordeel van de hoogaffiene antilichamen. De somatische mutaties en affiniteitstoename gebeuren in de kiemcentra van de lymfeklieren. Tijdens dit proces dienen de potentieel autoreactieve antistoffen geëlimineerd te worden.
Tijdens het vooropgestelde werk wensen we de volgende vragen te onderzoeken:
- Hoe wordt de expressie van costimulatoire signalen gereguleerd, in het bijzonder op de membraan van dendritische cellen die naïeve T-cellen kunnen activeren ?
- Worden naast de gekende moleculen CD80 en CD86 nog andere costimulatoire moleculen uitgedrukt door de dendritische cellen ?
- Hoe kunnen de costimulatoire signalen geïnhibeerd worden om ontstekingsreacties en weefselbeschadiging te voorkomen ?
- Wat is de rol van de costimulatoire signalen in de keuze van de door T-lymfocyten gesecreteerde cytokines ?
- Hoe kunnen dendritische cellen worden aangewend en worden gemanipuleerd met het oog op de ontwikkeling van een antitumor immuunreactie ? Een nieuwe benadering is gebaseerd op het gebruik van hybrieden van tumorcellen en dendritische cellen ?
- Wat zijn de moleculaire mechanismen die aan de basis liggen van de anergie van T cellen ten aanzien van lichaamseigen stoffen en t.o.v. bacteriële superantigenen ?
- Welke cellen zijn noodzakelijk voor de ontwikkeling van kiemcentra (dendritische cellen, B-cel ondergroepen) ?
- Wat is de rol van de kiemcentra in de idiotypische dominantie van secundaire immuunreacties?
- Wat is de moleculaire aard van de uitgedrukte V genen tijdens een primaire en in een secondaire immuunreactie ?
- Wat is de rol van de idiotypische interacties tijdens de selectie en het ontstaan van geheugen cellen?
