Projet de recherche P4/30 (Action de recherche P4)
Pour l'organisme unicellulaire, l'aptitude à sonder son environnement et à réagir de manière appropriée est fondamentale tant pour sa survie que pour sa reproduction. Chez les métazoaires, la même chose est vraie pour l'individu; de plus, pour un tissu ou un type cellulaire donné, l'aptitude a détecter des signaux biologiques en provenance d'autres cellules est au coeur des mécanismes de l'ontogenèse et de virtuellement tout phénomène physiologique. La grande conservation évolutive des mécanismes de signalisation justifie de combiner en un programme cohérent les compétences de groupes étudiant des modèles expérimentaux différents.
Le but du projet est d'associer l'expertise de neuf laboratoires belges pour explorer le "hardware" et le "software" de la transduction des signaux biologiques à trois niveaux principaux :
1. la surface cellulaire, où un grand nombre de signaux biologiques sont décodés par l'interaction avec des récepteurs membranaires;
2. le noyau où le contrôle de l'expression génique est exercé par des facteurs de transcription dont certains sont eux-mêmes des récepteurs, alors que d'autres sont contrôlés par des cascades de régulation activées au niveau de la membrane, ou dépendent de l'état de différenciation des cellules;
3. les mécanismes de régulation biochimiques et les activités enzymatiques qui font le pont entre l'activation des récepteurs membranaires et les effecteurs cytoplasmiques ou nucléaires.
Les points suivants sont étudiés de manière approfondie.
1. Récepteurs membranaires :
- caractérisation de nouveaux sous-types de récepteurs couplés aux protéines G (G-protein-coupled receptors, GPCRs) reconnaissant des ligands connus;
- clonage et caractérisation de nouveaux GPCRs dont les ligands sont inconnus (récepteurs orphelins), l'accent étant mis sur les récepteurs aux chémokines et aux neuropeptides;
- identification et isolement de nouveaux ligands endogènes correspondant à des récepteurs orphelins chez les mammifères et chez les insectes;
- étude de la fonction de nouveaux couples ligand-récepteur par invalidation génétique (recombinaison homologue);
- étude des relations structure-fonction de GPCRs.
2. Contrôle de l'expression des gènes :
- construction de banques de cDNA ou de gènes codant pour des protéines nucléaires en tant que source de nouveaux facteurs de transcription;
- étude des mécanismes et caractérisation des facteurs impliqués dans la régulation de la transcription par le cAMP, le Ca2+, les androgènes, les glucocorticoïdes, les deltanoïdes, les rétinoïdes, les hormones thyroïdiennes, l'insuline, le glucose et les facteurs de croissance;
- identification et clonage de gènes impliqués dans le contrôle de la croissance et de la différenciation cellulaire par le cAMP, les androgènes et les deltanoïdes;
3. Cascades de signalisation intracellulaires :
- étude des différences et interactions entre les voies mitogéniques dépendant de l'cAMP et des facteurs de croissance;
- étude des mécanismes de contrôle des cascades de régulation dépendant du glucose; identification et comparaison des mécanismes de contrôle dépendant du glucose chez les eukaryotes supérieurs et chez la levure;
Dans chaque étude, les implications physiopathologiques sont explorées. On peut s'attendre à ce que le projet ci-dessus apporte des connaissances nouvelles dans les domaines de l'oncogénèse et de l'invasion tumorale, de l'hyper(hypo)thyroïdie, de la neuropathologie, du diabète, de l'infertilité et de l'inflammation.
