Projet de recherche P5/02 (Action de recherche P5)
La formation des vaisseaux sanguins, acteurs essentiels dans de nombreux processus physio-pathologiques, nécessite la croissance de cellules endothéliales ("angiogenèse"), de cellules musculaires lisses ("artériogenèse") ainsi que de cellules souches vasculaires ("vasculogenèse"). Les systèmes protéolytiques, tels que l'activateur du plasminogène (PA) et les métalloprotéinases matricielles (MMPs), ainsi que les membres de la famille du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) jouent un rôle central dans ce processus. Les cellules endothéliales déterminent également le fonctionnement des cellules périvasculaires telles que les cardiomyocytes au niveau du coeur. La perfusion vasculaire étant améliorée non seulement par la formation de nouveaux vaisseaux sanguins mais aussi par une perfusion accrue (dépendante de la fonction cardiaque), il apparaît essentiel d'étudier ce processus. De plus, les récepteurs purinergiques P2Y jouent un rôle dans la signalisation des cellules endothéliales. Dans ce projet, nous étudirons en détail le rôle de ces différentes molécules.
L'athérosclérose est la pathologie sous-jacente de la maladie cardiovasculaire, responsable de 40% de la mortalité dans nos sociétés occidentales. Les lésions athérosclérotiques précoces se présentent sous la forme de "stries grasses" composées de cellules spumeuses. Ces cellules chargées de lipides se développent suite à l'absorption incontrôlée de lipoprotéines oxydées de faible densité (oxLDL). Ultérieurement, ces lésions peuvent évoluer en plaques athéromateuses présentant un centre nécrotique recouvert d'une enveloppe fibreuse. Cette enveloppe, composée d'une matrice extracellulaire synthétisée par les cellules musculaires lisses (SMC), contribue à la stabilité de la lésion. Un "affaiblissement" de cette enveloppe suite à l'infiltration de macrophages, à la dégradation de la matrice extracellulaire ou à l'apoptose des SMCs accroît le risque de rupture de la plaque ainsi que les complications athérothrombotiques qui en découlent. Initialement, un remodelage adaptatif compense la croissance de la plaque. L'accumulation de macrophages, la dégradation de la matrice extracellulaire et l'apoptose conduisent cependant à une constriction du vaisseau, menant finalement à la disparition de la lumière vasculaire (sténose).
L'angioplastie transluminal percutanée (PTCA) est essentielle pour le traitement de la sténose coronaire. Cependant, la resténose constitue une limitation majeure de cette technique. En l'absence de modèle animal adéquat, les mécanismes conduisant à ces complications restent encore mal connus.
Les objectifs principaux de ce programme consistent d'une part en l'étude des nombreux génes-clés impliqués dans l'angiogenèse et l'artériogenèse cancéreuse, la rétinopathie, l'ischémie du myocarde et l'obésité et, d'autre part, en l'analyse des relations entre le stress oxidatif, l'inflammation, l'ischémie et l'athérothrombose. Les objectifs spécifiques comprennent l'étude du rôle des homologues du VEGF et de leurs récepteurs dans l'angiogenèse physio-pathologique; l'implication des protéinases dans la néo-angiogenèse associée à l'obesité et au cancer; les mécanismes de signalisation des cellules endothéliales et endocardiales; les relations entre syndrôme métabolique , oxidation du LDL et athérosclérose coronnaire; les effets du stress oxidatif sur le profil d'expression génétique des cellules endothéliales; l'effet de l'hypercholestérolémie sur le profil d'expression génétique des cellules endothéliales et des cardiomyocytes murines in vivo; l'impact de la thérapie génique basée sur l'emploi de gènes apparentés aux lipoprotéines de haute densité sur l'athérosclérose et la fonction cardiaque chez la souris.
Afin d'atteindre ces objectifs, nous emploirons les technologies génétiques les plus avancées telles que le "gene micro-array", la transgénèse (souris "knockout" et "knock-in") et la thérapie génique utilisant des vecteurs adénoviraux et non-viraux en combinaison avec l'utilisation extensive de modèles in vivo et in vitro.
