Onderzoeksproject P5/02 (Onderzoeksactie P5)
De vorming van nieuwe bloedvaten die een sleutelrol spelen in normale fysiologie en in talrijke ziektebeelden, vereist groei van endotheelcellen ("angiogenese"), gladde spiercellen ("arteriogenese") en vasculaire stamcellen ("vasculogenesis"). Proteolytische systemen zoals het plasminogeen activator en matrix metalloproteinase systeem, en de vasculaire endotheel groeifactor (VEGF)-familie spelen hierbij een cruciale rol. Endotheelcellen bepalen tevens in belangrijke mate de funktie van hun peri-endotheelcellen zoals de cardiomyocyten in het hart. Vermits vasculaire perfusie niet alleen verbeterd wordt door verhoogde vorming van nieuwe bloedvaten, maar ook door hun verhoogde perfusie (afhankelijk van hartfunktie) is de studie van dit proces van groot belang. Daarenboven spelen purinerge P2Y receptoren een rol in signaaltransductie in endotheelcellen. In dit project wordt de rol van deze verschillende moleculen in detail bestudeerd.
Atherosclerose is de onderliggende pathologie van cardiovasculaire aandoeningen, die verantwoordelijk zijn van 40% van de mortaliteit in onze Westerse samenlevingen. Vroege atherosclerotische lesies (fatty streaks) bestaan uit schuimcellen rijk aan lipiden die zich ontwikkelen als gevolg van de ongecontroleerde opname van geoxideerde lage-densiteits lipoproteïnen (ox LDL). Verder kunnen deze lesies zich ontwikkelen tot atheromateuse plaques met een necrotische kern bedekt met een fibrotische kap uit extracellulaire matrix, aangemaakt door gladde spiercellen. Deze kap draagt bij tot de stabiliteit van de lesie; het risico op breken van de plaque en ontwikkelen van atherothrombotische complicaies neemt toe als deze kap aangetast wordt door infiltratie van macrofagen, degradatie van extracellulaire matrix en apoptose van gladde spiercellen. Aanvankelijk wordt de groei van plaques nog gecompenseerd door adaptieve remodelling, maar uiteindelijk treedt constrictieve remodelling op resulterend in verstopping van het lumen (stenose).
Percutane translumen angioplastie (PTCA) is een belangrijke behandelingswijze van coronaire stenose. De efficiëntie ervan wordt echter beperkt door het optreden van restenose en stent geïnduceerde neointimavorming. De mechanismen die deze complicaties veroorzaken zijn weinig gekend, gedeeltelijk omdat geen geschikte diermodellen beschikbaar zijn om ze te bestuderen.
De voornaamste doelstellingen van dit programma zijn de studie van de rol van geselekteerde genen betrokken bij angiogenese en arteriogenese in het ontstaan van kanker, retinopathie, myocard ischemie en obesitas, evenals de studie van relaties tussen oxidatieve stress, ontsteking, ischemie en atherothrombose.
Specifieke doelstellingen omvatten: studie van de rol van VEGF homologen en receptoren in (patho)fysiologische angiogenese; rol van proteinasen in angiogenese bij obesitas en kanker; mechanismen van signaaltransductie in endotheel en endocardiale cellen; relaties tussen het metabool syndroom, oxidatie van LDL en coronaire atherosclerose; effect van oxidatieve stress op differentiële genexpressie in endotheelcellen; invloed van hypercholesterolemie op in vivo differentiële genexpressie in muizen in verband met de funktie van endotheelcellen en cardiomyocyten; effect van gentherapie met hoge-densiteits-lipoproteïne-gerelateerde genen op atherosclerose en hartfunktie bij de muis.
Om deze doelstellingen te bereiken wordt gebruik gemaakt van gevorderde spitstechnologie zoals ontdekken van genen (microarrays), genmanipulatie (knockout en knockin transgene muizen) en adenovirale of niet-virale gentransfer, in combinatie met talrijke in vitro en in vivo modelsystemen.
