Onderzoeksproject P5/17 (Onderzoeksactie P5)
Klinisch treedt diabetes op wanneer de bêta-celpopulatie in de pancreas niet meer in staat is om insuline te secreteren en glucosehomeostase te controleren. Volgens klassieke concepten wordt de ziekte veroorzaakt door een algemene vermindering in het aantal bêta-cellen - een kenmerk van type 1 diabetes - of door een ernstige functionele afwijking van deze cellen - een kenmerk van type 2 diabetes. Vanuit dit oogpunt kunnen verschillende strategieën gevolgd worden om een doeltreffende behandeling te ontwikkelen, zoals een transplantatie van insuline-producerende weefsels in type 1 diabetes en een farmacologische ondersteuning van de endogene bêta-cellen in type 2 diabetes. Toch kon geen enkele benadering tot nu toe de glucosehomeostase perfect corrigeren. Huidige behandelingen bestaan nog steeds uit maatregelen die de insulinenood verminderen, insulineinjecties en/of medicijnen die enkel insulinevrijstelling transient beïnvloeden. Alhoewel deze therapieën in de klinische praktijk een belangrijk instrument zijn, kan nochtans geen absolute metabole normalisatie bereikt worden en kan de ontwikkeling van meerdere weefsellesies als een gevolg van herhaaldelijke hyperglycemie niet voorkomen worden. Vandaar dat zowel type 1 als type 2 diabetes kan leiden tot ernstige chronische complicaties die de levenskwaliteit en -verwachting beïnvloeden. De toename in type 1 en 2 diabetesincidentie beklemtoont verder de nood aan efficiëntere benaderingen wat betreft het falen van de bêta-celpopulatie.
De algemene doelstelling van dit programma houdt een bijdrage in tot de ontwikkeling van efficiëntere therapeutische strategieën. Wij menen dat interventies nodig zijn die zowel de overleving als de secreterende functie van de bêta-cel positief beïnvloeden. Deze benaderingen moeten uiteindelijk toepasbaar zijn in de behandeling van zowel type 1 als type 2 diabetes. Immers, in beide types gaan bêta cellen verloren of verliezen hun functie. De respectievelijke bijdrage van deze 2 pathogene componenten variëert met het type van de ziekte, maar ook binnen één enkel type. Er is ook variabiliteit in de sequentie en in de onderliggende oorzaken. Toch interfereert deze variabiliteit niet met het objectief om interventies te ontwikkelen die beide componenten aanpakken. Het benadrukt juist de nood deze componenten in het ziekteproces te onderscheiden. In dit perspectief zouden ziektemerkers kunnen geïdentificeerd worden die het mogelijk maken ‘in vivo’ processen van bêta-celdood en -vernietiging op te volgen. Het resultaat van de geplande projecten zou nuttig kunnen zijn om bêta-celbeschermende en -behandelende protocols te ontwerpen die ook in bêta-celtransplantatie nuttig kunnen zijn.
De specifieke doelstelling van dit programma is de moleculaire en cellulaire aangrijpingspunten te karakteriseren die als ziektemerker en mikpunt voor interventies kunnen dienen. Deze interventies zouden de overleving en de insulinesecreterende capaciteit van de bêta cellen moeten bewaren. Onze rationale is dat we deze trefpunten kunnen identificeren in dierenmodellen waar extracellulaire opvolging van geselecteerde moleculaire processen tijdens manipulatie van bêta-celoverleving en/of functie mogelijk is. Onze laboratoria voorzien zowel in ‘in vitro’ als ‘in vivo’ modellen die in dit kader kunnen gebruikt worden en die hun nut in vroegere studies hebben bewezen. Data uit deze studies verwezen reeds naar specifieke signaal-transductiecascades die een mogelijke rol in bêta-celoverleving en -functie hebben. Meerdere technieken zijn aanwezig die het mogelijk maken bêta-cel-specifieke processen en moleculen die een rol spelen in bêta-celoverleving en -functie te identificeren. Vandaar dat we in ons samenwerkingsverband een tweede fase willen ondernemen met eindpunten die onmiddellijk bijdragen tot de specifieke doelstelling van dit programma. Vooruitgang zal op twee niveaus gemeten worden, namelijk onze winst in inzichten in de ziekte zelf, met als gevolg de ontwikkeling van vernieuwende interventies en anderzijds de implementatie hiervan in een geassocieerd netwerk dat multicenter-klinische trials kan organiseren zoals het JDRF Center voor bêta-celtherapie.
