Projet de recherche P5/28 (Action de recherche P5)
Ce projet a pour objectif de contribuer au progrès des connaissances fondamentales sur le fonctionnement du système immunitaire et d'élucider les mécanismes immunologiques qui conduisent au rejet des tumeurs et des allogreffes, dans le but de développer de nouvelles stratégies d'immunothérapie. Les recherches proposées impliquent cinq équipes qui collaborent de longue date pour tirer parti de leurs expertises complémentaires en immunobiologie fondamentale, immunologie du cancer et transplantation.
Le projet a été conçu de manière à considérer les différentes phases des réponses immunes, depuis la présentation des antigènes jusqu'à la synthèse d'anticorps et la génération de lymphocytes T effecteurs, en se concentrant sur les mécanismes régulateurs. Dans le cadre de l'immunité du cancer, l'effort portera sur l'identification de nouveaux outils pour stimuler et identifier les réponses immunes anti-tumorales. En transplantation, nous nous intéresserons au rôle de deux nouvelles cytokines qui pourraient intervenir dans le phénomène de rejet. Dans un souci de clarté et d'efficacité, les tâches des participants ont été réparties en 7 modules de travail ("workpackages"):
Le "workpackage 1" vise à identifier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les propriétés uniques des cellules dendritiques, ces cellules présentatrices d'antigène "professionnelles". Nous utiliserons différentes approches pour caractériser les facteurs qui conditionnent leur maturation, leur migration dans les ganglions lymphatiques, leur cytotoxicité, et leurs effets dans la polarisation de la réponse des lymphocytes T auxiliaires CD4.
Le "workpackage 2" sera consacré à l'ingénierie génétique des cellules dendritiques,dans le but d'optimaliser leur présentation des antigènes tumoraux et leur immunogénicité.
Le "workpackage 3" a pour objectif de générer des lignées immortelles de cellules tumorales et de lymphocytes T anti-tumoraux, des outils qui devraient permettre de progresser dans la mise au point de nouvelles stratégies d'immunothérapie anti-tumorale.
Le "workpackage 4" vise à identifier de nouveaux antigènes tumoraux qui pourraient représenter les base de nouveaux vaccins anti-cancéreux.
Le "workpackage 5" aura pour objet la caractérisation précise des réponses immunes chez des patients présentant des régressions tumorales après vaccination.
Le "workpackage 6" sera consacré à l'étude de la sélection du répertoire des lymphocytes B, par l'utilisation de souris génétiquement déficientes en molécules intervenant dans la différenciation de ces lymphocytes, ou en protéines exprimées sélectivement par les cellules folliculaires dendritiques qui établissent des contacts intimes avec les lymphocytes B dans les ganglions lymphatiques.
Le "workpackage 7" a pour objectif d'identifier de nouveaux mécanismes régulant les fonctions des lymphocytes T. D''une part nous étudierons les modifications des radeaux membranaires lipidiques qui conditionnent la transduction des signaux d'activation dans les lymphocytes T. D'autre part, nous caractériserons les lymphocytes T CD4 régulateurs dans des modèles expérimentaux in vivo.
Le "workpackage 8" sera consacré à l'étude du rôle de l'interleukine-9 et de l'interleukine-22 dans le rejet d'allogreffe. Dans ces expériences, une attention particulière sera portée aux éosinophiles et aux mastocytes, cellules de l'immunité innée dont l'implication en transplantation est apparue récemment.
