Projet de recherche P5/29 (Action de recherche P5)
Les mécanismes moléculaires qui permettent aux parasites de s’adapter à leurs hôtes successifs en subissant de profondes transformations cellulaires sont très mal connus. Nous proposons d’étudier les trypanosomes africains, dont le prototype est Trypanosoma brucei, en tant qu’organismes modèles pour ces recherches. En continuation directe des progrès réalisés sur ce thème lors de notre collaboration précédente (P4/09), nous proposons d’étudier divers aspects du dialogue développé entre le parasite et ses hôtes, concernant les interactions parasite-hôte et hôte-parasite, les circuits de signalisation intracellulaire et les mécanismes génétiques de réponse cellulaire aux signaux de l’environnement.
1. Système modèle: la différenciation de la forme ‘long slender’ (LS) en forme ‘short stumpy’ (SS)
Nous comptons focaliser nos recherches sur la différenciation cellulaire se déroulant au cours du développement du parasite dans le sang, et qui transforme le trypanosome prolifératif et allongé (LS) en forme quiescente et trapue (SS). Cette différenciation semble dépendre d’une activation du circuit de signalisation médié par l’AMP cyclique (cAMP). Le groupe de l’ULB propose d’analyser cette cascade de signalisation en collaboration étroite avec l’ITG et un laboratoire étranger spécialisé en la matière (M. Boshart, MBB).
2. Etudes sur les récepteurs de surface et l’endocytose
Notre travail précédent a ouvert de nouvelles perspectives concernant les mécanismes de capture et d’intériorisation de nutriments chez T. brucei. En particulier, nous avons montré que des chaînes linéaires de poly-N-acétyllactosamine (pNAL) sont spécifiquement associées aux protéines du circuit endocytotique. En collaboration avec D. Nolan (TCD), le groupe de l’ULB compte tester l’hypothèse que ces glycanes dirigent l’endocytose en interagissant avec une lectine spécifique du parasite. En outre, nous proposons d’étudier deux protéines transmembranaires probablement impliquées dans l’endocytose, une lectine présomptive pour le mannose et le récepteur de surface pESAG1. Les recherches sur le rôle de glycanes riches en mannose dans la fixation et l’intériorisation de macromolécules de l’hôte (VUB/ULB) seront poursuivies. Enfin, un effort tout particulier sera consenti afin de comprendre comment la protéine SRA permet à T. rhodesiense de résister à la lyse par le sérum humain, et donc d’infecter l’homme ; en parallèle un récepteur peut-être impliqué dans l’adaptation de T. gambiense à l’homme sera caractérisé.
3. Etudes des changements métaboliques au cours de la différenciation
En collaboration étroite avec le groupe de l’ULB et avec l’aide de l’ITG, le partenaire de l’UCL va étudier le renouvellement des glycosomes et enzymes glycosomiques au cours de la différenciation de T. brucei. Les questions particulièrement étudiées seront : (1) De nouveaux enzymes glycosomiques sont-ils induits dans un petit groupe de glycosomes existants qui peuvent proliférer? (2) La population de glycosomes est-elle hétérogène? (3) Les glycosomes anciens, non-prolifératifs, sont-ils dégradés par autophagie? 4) Le renouvellement des glycosomes est-il sous contrôle des mêmes circuits de signalisation que les changements de surface ou d’endocytose ?
4. Interactions entre le trypanosome et le macrophage
Nous avons montré que les trypanosomes activent des macrophages de type M1et/ou M2, et que la balance M1/M2 détermine le niveau de résistance de l’hôte à l’infection. Les études programmées (VUB et ULB) concerneront les points suivants: (1) En fonction des observations suggérant des rôles distincts des cellules M1 et M2 dans les phénomènes d’immunomodulation et d’immunopathologie, nous comptons entreprendre une caractérisation approfondie, sur les plans génétique, phénotypique and fonctionnel, des cellules M1/M2 induites par les trypanosomes. (2) Nous analyserons l’implication de composants provenant à la fois de l’hôte et du parasite dans l’induction et le contrôle des cellules M1/M2.
5. Interactions entre le trypanosome et la mouche tsetse
Rien n’est connu des composants des glandes salivaires de l’insecte vecteur qui puissent influencer le développement du parasite. En fonction des progrès obtenus lors de la collaboration PAI précédente, le partenaire ITG propose de caractériser un candidat potentiel et de développer de nouvelles approches pour identifier des constituants immunomodulateurs, en collaboration avec l’ULB et la VUB.
