Projet de recherche P5/31 (Action de recherche P5)
Le cancer chez l'homme est une maladie complexe caractérisée par sa haute prévalence et son caractère particulièrement dynamique. C'est à travers un processus en plusieurs étapes, suggérant des interactions génétiques multiples, que les cellules évoluent de la normalité vers une série d'états précancéreux et vers des formes hautement invasives. Bien que les modifications génétiques primaires puissent différer entre les différents cancers et parmi différents patients souffrant du même type de cancer, les cellules cancéreuses acquièrent in fine des caractéristiques phénotypiques cellulaires, biochimiques et moléculaires communes. Ces modifications incluent des altérations des voies de signalisation conduisant à l'indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance et à la résistance à l'apoptose, un potentiel prolifératif illimité, des modifications du métabolisme intermédiaire, l'activation de l’angiogénique, des altérations de l'adhésion et motilité cellulaires, et l'acquisition d'un phénotype invasif. Un des défis majeurs de la recherche en cancérologie est de cibler les modifications génétiques individuelles et d'identifier les gènes clés et les fonctions des protéines correspondantes, qui lient ces modifications aux caractéristiques phénotypiques propres aux cellules cancéreuses. De plus, comme plusieurs de ces propriétés semblent être interdépendantes, la compréhension du phénotype cancéreux nécessite l'intégration de ces modifications et l'identification de réseaux fonctionnels au niveau de la cellule et de l'organisme.
Dans ce projet, plusieurs groupes de recherche belges, établis ou émergeant, se sont rassemblés dans le but de rechercher de tels gènes clés et d'essayer d'identifier les liens éventuels entre eux. Chaque équipe a sa propre expertise dans un ou plusieurs des processus cités ci-dessus, qu'elle étudie dans un des quatre cancers sélectionnés d'origine endocrinienne (sein, prostate, thyroïde et col de l'utérus). La mise en place d'un réseau scientifique crée une opportunité unique pour l'étude et la comparaison des différents aspects mentionnés ci-dessus. Ce réseau permettra de mettre en complémentarité l'expertise des différents partenaires, de partager des techniques et de l'équipement spécifiques et hautement spécialisés, pour rechercher les liens entre les différentes caractéristiques phénotypiques des lésions cancéreuses étudiées.
L'objectif principal de cette collaboration est l'identification de gènes impliqués dans la construction du phénotype malin et plus particulièrement ceux qui pourraient être utilisés comme nouveaux marqueurs tumoraux ainsi que comme cibles thérapeutiques potentielles. De manière spécifique, les partenaires de cette proposition essaieront de répondre aux questions suivantes :
1. Quelles sont les gènes clés responsables des altérations de la signalisation et de la régulation du cycle cellulaire dans les cancers de la thyroïde? Sont-ils les mêmes dans les autres cancers sélectionnés?
2. Quels sont les mécanismes et quel est l'impact de l'altération de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire (en particulier les cadhérines) au niveau des cellules cancéreuses? Quelles sont les conséquences de ces altérations sur la signalisation, les interactions intercellulaires et la motilité?
3. Y a-t-il entre les cancers étudiés un profil commun d'expression des diverses protéases matricielles? Quels sont les mécanismes de régulation qui contrôlent l'expression de ces enzymes dans ces cancers?
4. Peut-on identifier des modifications majeures dans les protéines du cytosquelette et les molécules qui contrôlent leur activité? Ces modifications sont-elles associées au étapes du développement tumoral?
5. Quels sont les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'angiogenèse dans les cancers étudiés? Quelle est l'implication des protéases matricielles dans ce processus? Les stratégies d'inhibition de l'angiogenèse sont-elles efficaces de manière comparable dans ces quatre types de cancer?
6. Quels sont les mécanismes moléculaires communs responsables des propriétés ostéotropiques des cellules cancéreuses métastatiques issues des quatre cancers hormono-dépendants investigués?
7. L'augmentation de lipogenèse observée dans plusieurs cancers du sein et de la prostate est-elle également caractéristique des autres cancers étudiés ? Est-elle relative à des altérations communes de la signalisation? Quelle est la valeur de la lipogenèse en tant que marqueur de pronostic et comme cible pour de nouvelles thérapies anticancéreuses?
8. Le modèle de grenouilles transgéniques Xenopus peut-il être utilisé de manière efficace pour répondre aux différentes questions proposées dans ce projet?
