Onderzoeksproject P5/31 (Onderzoeksactie P5)
Kanker bij de mens is een complexe ziekte, gekenmerkt door een hoge incidentie en een zeer dynamische aard. Cellen evolueren progressief, via een meerstapsproces dat veelvuldige genetische veranderingen weerspiegelt, van normaal over een reeks van premaligne toestanden en intermediaire stappen naar sterk invasieve en kwaadaardige tumorcellen. Ook al kunnen de primaire genetische veranderingen aanzienlijk verschillen naargelang het type kanker, en zelfs van patiënt tot patiënt, uiteindelijk verwerven kankercellen gemeenschappelijke fenotypische karakteristieken die kunnen herleid worden tot een beperkt aantal cellulaire, biochemische en moleculaire kenmerken. Daaronder zijn er wijzigingen in de intracellulaire signalisatie die leiden tot groeisignaal-onafhankelijkheid en ontwijking van apoptotische celdood, onbeperkt delingsvermogen, wijzigingen in intermediair metabolisme, niet-afgeremde angiogenese en veranderingen in celhechting, beweeglijkheid en invasief vermogen. Eén van de belangrijkste uitdagingen in het hedendaags kankeronderzoek is het in kaart brengen van deze individuele genetische veranderingen, en de identificatie van de sleutel-genen en de erdoor gecodeerde eiwitten die deze veranderingen koppelen aan het typische kanker-fenotype. Bovendien, omdat veel van de hierboven aangehaalde kenmerken met elkaar blijken verbonden te zijn, kan het kanker-fenotype uiteindelijk niet begrepen worden zonder de integratie van deze veranderingen en de identificatie van potentiële functionele netwerken in de cel en in het organisme.
In het voorgestelde wetenschappelijk netwerk worden verschillende gevestigde, uitmuntende Belgische onderzoeksgroepen en verschillende jonge, opkomende teams samengebracht in een poging om dergelijke genen op te sporen en dergelijke interacties te identificeren. Elk team heeft een eigen complementaire expertise, geniet internationale erkenning op het gebied van één of meer van deze individuele kenmerken, en onderzoekt preferentieel één van vier veel voorkomende endocrien geregelde epitheliale kankers, met name borst-, prostaat-, baarmoederhals- en schildklierkanker. De oprichting van een wetenschappelijk netwerk van partners schept een unieke kans om de hierboven vermelde kenmerken en de onderliggende genen te bestuderen en te vergelijken in meerdere aanverwante kankertypes, om verder te bouwen op de expertise van de andere partners in het zoeken naar potentiële verbanden tussen verschillende kenmerken, en om bepaalde, zeer gesofisticeerde uitrusting en technologie te delen.
Het uiteindelijke doel van de samenwerking is de identificatie van genen die relevant zijn voor het kwaadaardig fenotype, en in het bijzonder van genen die kunnen gebruikt worden als nieuwe merkers voor diagnose of prognose, en als potentiële doelwitten voor therapie. De partners van dit voorstel zullen specifiek volgende vragen proberen te beantwoorden:
1. Welke zijn de sleutel-genen, die verantwoordelijk zijn voor de verstoorde signalisatie en de regeling van de celcyclus in schildkliertumoren met verschillende niveaus van kwaadaardigheid? Kunnen er "master"-genen geïdentificeerd worden, die eveneens relevant zijn voor tumoren in andere hormoon-geregelde doelwitweefsels?
2. Welke zijn de onderliggende mechanismen en wat is de impact van ontregelde expressie van celadhesiemoleculen, en van het cadherine-catenine-systeem in het bijzonder, op tumorcelsignalisatie, celinteracties en motiliteit?
3. Is er onder de vier gekozen kankers een gemeenschappelijk patroon van expressie en activering van de verschillende matrix-proteasen die betrokken zijn bij kankerprogressie? Welke zijn de regulatorische mechanismen die hun expressie in deze kwaadaardige aandoeningen beheersen?
4. Kunnen wij grote veranderingen identificeren in cytoskelet-eiwitten en in de eiwitten en de fosfolipiden die hun activiteit controleren? Is er een verband tussen deze wijzigingen en bepaalde stadia van de tumorontwikkeling?
5. Welke zijn de moleculaire mechanismen die angiogenese controleren in de vier bestudeerde kankers? Welke is de betrokkenheid van matrix-proteasen, en zijn angiogenese-remmende strategieën in dezelfde mate werkzaam in deze verschillende kankertypes?
6. Welke gemeenschappelijke moleculaire mechanismen liggen aan de basis van de osteotrope eigenschappen van metastaserende kankercellen in de geëvalueerde kankers?
7. Is de verhoogde lipogenese, welke in vele borst- en prostaatkankers wordt waargenomen, ook een karakteristiek van de andere bestudeerde kankers? Kan dit in verband worden gebracht met een gemeenschappelijk geheel van storingen in celsignalisatie? Welke is de waarde hiervan als merker voor slechte prognose, en als een nieuw doelwit voor antineoplastische therapie?
8. Kunnen specifieke transgene Xenopus-kikkers efficiënt gebruikt worden om verschillende van de opgeroepen vragen te beantwoorden?
