Projet de recherche P6/18 (Action de recherche P6)
L’inflammation est un processus physiologique normal qui permet de guèrir après un dommage. Cependant, si la destruction tissulaire et sa réparation ne sont pas correctement phasées, l’inflammation peut conduire à un dommage tissualire persistant par les leucocytes activés en incluant une réorganisation de la matrice extracellulaire. Les cytokines produites par les leucocytes activés déclenchent une cascade transductionnelle et des boucles de contrôle qui peuvent conduire à des effets chroniques persistants. Cette chaîne d’évévements est observée dans plusieurs pathologies qui sont considérées comme des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques dans lesquelles un ou plusieurs points de contrôle sont déréglés. De manière importante un lien semble émerger entre une inflammation chronique et le cancer ; certains cancers étant actuellement considérés comme des maladies inflammatoires chroniques. Des médiateurs produits par différents types cellulaires (neutrophiles, macrophages, mastocytes,..) contrôlent le phasage correct du processus inflammatoire en activant la transcription des gènes de cellules cibles. Le facteur de transcription NF-kB joue un rôle central dans le contrôle de ces événements.
Le permier objectif scientifique de ce projet est une meilleure compréhension des intermédiaires transductionnels impliqués dans le contrôle de l’activation du NF-kB. Deux chemins transductionnels contrôlant l’activation du NF-kB sont connus : (i) la voie canonique qui est activée par la reconnaissance de microbes et de cytokines pro-inflammatoires et (ii) la voie alternative qui est enclenchée par des ligands de la famille du facteur de nécrose des tumeurs (TNF) comme BAFF, LT, CD40L. La première partie du projet sera focalisée sur une meilleure compréhension des intermédiaires impliqués dans ces chemins transductionnels et sur leurs régulations produites par des interactions entre des molécules activatrices ou inhibitrices et des récepteurs. Nous caractériserons des gènes activés par le NF-kB dans les cellules inflammatoires et étudierons le rôle de la chromatine dans leurs régulations transcriptionnelles. Parmi les gènes cibles, nous porterons une attention particulière aux cibles intracellulaires (les protéines du cytosquelette, les protéines kinases et les phsophatases) et extracellulaires (des métalloprotéinases). L’activation des inflammasomes NALP1 et NALP2/3 ainsi que la production de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1 et l’IL-18 qui sont processées par la caspase-1 seront aussi étudiées dans des cellules inflammatoires, spécialement dans des neutrophiles et des macrophages. Récemment, il a été démontré que le stressosome contenant PIDD, RAIDD, la caspase-2, la caspase-8, TRAF-2, NEMO et HSP90 médie l’activation du NF-kB par des dommages à l’ADN. Le rôle des caspases dans ce complexe sera aussi examiné.
Les médiateurs inflammatoires ne conduisent pas seulement à l’activation des gènes mais dans certains cas aussi à la mort cellulaire. Le deuxième objectif sera focalisé sur la transduction du signal conduisant à la mort cellulaire. Les détails moléculaires sous-jacents à l’apoptose et à la nécrose induite par le TNF et les espèces réactives de l’oxygène seront étudiés. Les espèces réactives de l’oxygènes seront produites par des stimuli importants d’un point de vue physiologique et thérapeutique afin de comprendre de manière détaillée comment ils induisent la mort cellulaire par des voies dépendantes ou pas des caspases ou par la production de cytokines, de chémokines et de molécules angiogènes. Une attention particulière sera portée sur la compréhension du rôle des caspases-1, -2, -7, de la protéine RIP1 dans le contrôle de la mort cellulaire (apoptose, nécrose, et autophagie).
En partant des aspects complexes et multifactoriels des maladies inflammatoires dans un organisme vivant, nous étudierons les premiers signes de l’inflammation et sa progression pathologique dans des modèles animaux. A partir de là, une approche double sera suivie. Une analyse en profondeur des points de contrôle régulateurs dans des modèles expérimentaux spécifiques iront main dans la main avce leur transposition au niveau moléculaire afin d’identifier les voies signalétiques sous-jacentes et inversément, un groupe sélectionné de gènes et de molécules seront validés au niveau de l’organisme pour le fonction causale et régulatrice. Des modèles expérimentaux représentant différents désordres inflammatoires seront utilisés comme par exemple l’alvéolite allergique (maladie auto-immune Th1 dépendante), et l’asthme expérimental (désordre immunitaire Th2-dépendant), une pneumonie induite par Pseudomonas (désordre infectieux local) et un choc septique aigu induit par une endotoxine. Ces informations seront capitales pour une meilleure connaissance des fonctions de ces voies et molécules dans l’organisme.
