Projet de recherche P6/20 (Action de recherche P6)
La biologie du développement a pour but d’identifier et de comprendre les voies régulatrices complexes et hautement connectées conduisant les cellules embryonnaires à changer leur destin et à se différencier, pour former l’embryon et établir les organes. Elle intègre de multiples disciplines, incluant biologie moléculaire et cellulaire, génétique, transmission de signaux et régulation de l’expression des gènes. La complexité de cette branche et l’obligation pratique d’utiliser plusieurs modèles nous a conduit, il y a cinq ans, à créer le réseau PAI, regroupant plusieurs équipes belges activement impliquées dans le domaine de la biologie du développement (5ième phase PAI, projet 35, appelé PAI-V). La prestation de ce réseau intitulé « Contrôle paracrine et transcriptionnel de l’embryogenèse précoce et tardive » fut considérée comme excellente, tant en terme de qualité scientifique qu’en terme de partenariat, durant les évaluations « ex ante » et « ex post ». En particulier, les partenaires ont partagé leurs compétences dans la connaissance des molécules régulatrices et des voies de signalisation impliquées dans le développement de tissus/organes spécifiques, et le consortium a fourni une opportunité unique d’aborder des questions scientifiques complémentaires en utilisant différents modèles animaux comme la souris, le xénope et le zebrafish.
Ainsi, pour la sixième phase, nous proposons de développer et d’étendre ce projet multidisciplinaire performant. Bien que le Dr. L. Leyns ne fait plus partie du consortium, nous avons maintenant accueilli trois nouveaux partenaires de renommée internationale dans le domaine de la biologie du développement : C.L. Mummery (partenaire étranger), A. Goffinet et L. Moons. Globalement, l’importance stratégique de ce réseau est qu’il vise à englober, consolider et étendre les compétences en biologie moderne du développement en Belgique, sur base de la réussite du projet PAI-V. En effet, il continue de représenter un effort concerté pour acquérir une masse critique tant technologique qu’intellectuelle, ainsi qu’une plus grande flexibilité, le tout requis pour répondre rapidement et de manière efficace à des questions clés dans le domaine du développement, souvent en rapport direct avec la médecine. En dépit de l’hétérogénéité inévitable entre les différents groupes, ce projet est le reflet d’un véritable effort d’intégration plutôt qu’une simple addition de listes de compétences, expertises, sujets, molécules et tissus. Il permet également de regrouper des chercheurs ayant des intérêts communs, mais des compétences complémentaires concernant des voies de signalisation, des processus développementaux, des approches expérimentales et les organismes modèles spécifiques. Avec le Dr. B. Hassan et le Dr. P. Zimmermann, qui joignent leurs efforts au groupe du Dr. Guido David, le réseau aura accès au modèle Drosophile ainsi qu’à la technologie d’imagerie appliquée au vivant, comme suggéré par les évaluateurs.
Les buts de ce nouveau programme de recherche sont :
1) D’examiner les mécanismes impliqués dans le développement des tissus et organes choisis. Nous nous concentrerons sur la formation des trois feuillets embryonnaires durant la gastrulation, sur le développement du système cardiovasculaire, du système nerveux et des organes/tissus provenant de l’endoderme (foie, pancréas).
2) D’étudier le rôle de certains facteurs de transcription (à doigt de zinc et facteurs hélice-boucle-hélice) ainsi que celui de voies de signalisation (TGFβ, Notch, Eph/ephrin, VEGF) et de leur(s) modulateur(s) (protéoglycans, protéines « scaffold » et les RNAs non codants) intervenant dans le développement de ces tissus et organes.
3) De découvrir les différentes fonctions de protéines suivant le contexte cellulaire. L’étude simultanée des mêmes protéines dans différents processus ou tissus (par exemple les facteurs VEGF, netrines, reeline et ephrine dans la guidance axonale ou vasculaire ;; Smad5 et endogline dans le cœur et les vaisseaux ; HNF6 dans le foie et le pancréas ; Myt1 et IA1 dans le développement neural et pancréatique, ect) permet de discerner les thèmes communs ou les fonctions/caractéristiques distinctes des protéines ou des processus ; les fortes similarités des mécanismes du (co)développement neuronal et vasculaire et le rôle du VEGF, de la netrine et des ephrines en sont des bons exemples.
4) D’assurer l’accès à chaque participant, à travers des collaborations sur des projets précis et/ou des formations de jeunes chercheurs, aux différents modèles animaux , c’est-à-dire le zebrafish, le xénope, la souris et la drosophile, chacun fournissant ses avantages expérimentaux spécifiques, ainsi qu’aux cellules souches embryonnaires humaines et murines.
5) De consolider les interactions entre les différents partenaires (échanges et transferts de technologies et de savoir-faire, formations, réunions), qui possèdent des expertises complémentaires, et de renforcer en Belgique un centre d’excellence pour la Biologie du Développement. De plus, nous pensons que ce réseaux constituera aussi un moteur pour établir un programme de formation doctoral attractif en Biologie du développement. Un tel programme, de même que les interactions avec notre partenaire Européen (C.L. Mummery, NIOB, Hubrecht Laboratory, Hollande), augmentera la visibilité internationale de la communauté Belge en Biologie du Développement et pourra attirer de jeunes et brillants scientifiques en Belgique.
Comme dans le projet PAI précédent, le nouveau réseau gardera l’organisation en matrice pour ses « workpackages » (WP) ; ceci a été reconnu par les évaluateurs comme un élément clé au succès du réseau, suscitant de nouvelles collaborations et des approches innovantes. Le projet présenté ici est construit autour de 7 « workpackages » concentrés aussi bien sur le rôle de facteurs de transcription particuliers, l’étude de l’implication des voies de signalisation et leur(s) modulateur(s) dans l’embryogenèse (WP1 à WP3) et dans le développement d’organes/tissus spécifiques (WPa à WPd). Chaque partenaire de ce réseau possède une ou plusieurs compétences et un intérêt dans au moins un de ces WPs. Ces WPs sont :
« WPs orientés sur l’étude de facteurs régulateurs »
WP1 : facteurs de transcription
• Facteurs à doigt de zinc
• Facteurs hélice-boucle-hélice
WP2 : voies de signalisation
• TGFβ
• Ephrines et facteurs Eph
• Facteurs VEGF
• Voie Delta-Notch
WP3 : Modulateurs
• Protéoglycans
• Protéines « scaffold » intracellulaire de type PDZ
• RNAs non codants
« WPs orientés sur les tissus »
WPa : déterminations développementales précoces
WPb : développement du système vasculaire
WPc : développement du système nerveux central
WPd : développement des organes provenant de l’endoderme
Nous prévoyons – comme dans le projet PAI-V précédent – plusieurs types d’interactions, aussi bien au niveau thématique que technique. L’accès aux différents organismes modèles et aux cellules ES, les intérêts communs et le regroupement d’expertises complémentaires des différents partenaires dans ce consortium accélèrera fortement la progression des recherches dans ce domaine complexe des mécanismes d’action et des voies de régulation contrôlant les processus de développement.
