Onderzoeksproject P6/20 (Onderzoeksactie P6)
Ontwikkelingsbiologie beoogt het identificeren en begrijpen van de complexe en sterk met elkaar verweven regulatorische ‘pathways’ die het lot van embryonale cellen veranderen en hun differentiatie bepalen, en die de patroonvorming van het embryo en zijn orgaansystemen sturen. Dit onderzoeksdomein integreert verscheidene disciplines zoals moleculaire biologie, genetica, celbiologie, studie van de signaaltransductiewegen en de regulatie van genexpressie. De complexiteit ervan, samen met de dwingende noodzaak om meer dan één modelorganisme te bestuderen, heeft vijf jaar geleden geleid tot de vorming van een IUAP netwerk dat verscheidene Belgische onderzoeksteams, actief betrokken in het domein van de ontwikkelingsbiologie, samenbracht (IUAP 5de fase, project 35, verder afgekort als IAP5-35). De performantie van dit netwerk, getiteld “Paracriene en transcriptionele controle van vroege en late embryogenese in vertebraten” werd tijdens de recente ex-post evaluatie beschreven als ‘excellent’, zowel op het vlak van wetenschappelijke kwaliteit als op het vlak van partnervorming. Immers alle deelnemende partners bleken expertise te delen in bepaalde regulatorische moleculen en signaleringswegen in specifieke weefsels en organen. Het consortium verstrekte bovendien een unieke opportuniteit om complementaire wetenschappelijke vragen aan te pakken via het gebruik van verschillende diermodellen zoals muis, Xenopus en zebravis.
Voor de 6de fase stellen we voor om dit netwerk te verlengen en de kern van het werkprogramma, geïnitieerd in IAP-V, uit te breiden. Dr. L. Leyns trekt zich terug uit het consortium, en drie nieuwe, wereldwijd erkende onderzoekers in het ontwikkelingsbiologisch veld, worden toegevoegd: Drs. C. Mummery (externe partner), A. Goffinet en L. Moons. Het strategische belang van dit netwerk blijft behouden: het heeft als doelstelling expertise in modern ontwikkelingsbiologisch onderzoek te bundelen, te consolideren en uit te breiden in België, gebaseerd op de succesvolle projecten in IAP35-35. Het weerspiegelt een geconcerteerde poging om de kritische intellectuele en technologische massa, alsook flexibiliteit, nodig om op een snelle en efficiënte manier sleutelvragen in de ontwikkelingsbiologie te beantwoorden, uit te bouwen. Ondanks de onvermijdelijke heterogeniteit tussen de verschillende groepen, reflecteert dit projectvoorstel een opmerkelijk geoptimalizeerde en berijkbare integratiepoging, veeleer dan het louter samenvoegen van expertise, onderzoeksonderwerpen, experimentele benaderingen, moleculen en weefsels. Dit netwerk bundelt immers Belgische onderzoekers met een gemeenschappelijke interesse, maar met complementaire expertise in specifieke signaleringswegen, ontwikkelingsprocessen, experimentele technologieën en modelorganismen. Met B. Hassan en P. Zimmermann, die beiden aansluiten bij de groep van Dr. G. David, zal het netwerk nu trouwens ook toegang krijgen tot het fruitvliegmodel en tot ‘live imaging’ technologie, zoals gesuggereerd door de ex-post evaluatoren.
De belangrijkste doelstellingen van dit nieuwe onderzoeksprogramma zijn:
1) Het bestuderen van de mechanismen betrokken in de ontwikkeling van geselecteerde weefsels en organen. Hiertoe verenigen we de projecten van de verschillende onderzoeksteams in een programma dat zich toespitst op het ontstaan en de patroonvorming van de drie kiemlagen tijdens gastrulatie, en op de ontwikkeling van het cardiovasculair systeem, van het zenuwstelsel (CZS en PZS), en van de endodermale derivaten, lever en pancreas.
2) Het onderzoeken van de rol van geselecteerde transcriptiefactoren (‘zinc finger’ en ‘helix-loop-helix’ factoren), signaleringswegen (TGFb, Notch, Eph/ephrin, VEGF) en modulatoren hiervan (proteoglycanen, scaffolding eiwitten, niet-coderende RNA's), in de ontwikkeling van deze weefsels en organen.
3) Het ontrafelen van verschillende functies van geselecteerde eiwitten, afhankelijk van de cellulaire context. Het simultaan functioneel onderzoeken van dezelfde eiwitten in verschillende processen/ weefsels (o.a. VEGF, netrines, reëlin en ephrines in axonale en vasculaire ‘guidance’; Smad5 en endoglin in hart en vasculatuur; HNF6 in lever en pancreas; MyT1 en IA1 in neurale en pancreas ontwikkeling) bevordert het herkennen van gemeenschappelijke thema’s en/of verschillende functies/karakteristieken van eiwitten of processen. De sterke mechanistische similariteiten tussen neuronale en vasculaire (co)-ontwikkeling en de rol van VEGF, netrine en ephrines daarin zijn hiervan een typerend voorbeeld.
4) Het verzekeren van toegang voor elke partner, via project-gebaseerde samenwerkingen en/of training van jonge onderzoekers, tot de verschillende diermodelsystemen, fruitvlieg (Drosophila), zebravis, kikker (Xenopus) en muis, die elk specifieke experimentele voordelen bieden, alsook tot muis en humane embryonale stamcellen (ES cellen).
5) Het consolideren en voeden van interacties tussen de verschillende partners (uitwisselen en overbrengen van technologie en know-how, training, meetings), die complementaire expertise bezitten, en het etableren van een excellentiecentrum in ontwikkelingsbiologie in België. We anticiperen met dit netwerk ook om de stuwende kracht te vormen voor een aantrekkelijk doctoraatsprogramma in ontwikkelingsbiologie. Zulk een programma, en de interacties met de Europese partner (C.L. Mummery, NIOB, Nederland), zullen de internationale uitstraling van de Belgische ontwikkelingsbiologische communiteit verhogen, en kan uitmuntende jonge wetenschappers aantrekken naar België.
In dit netwerk blijft de matrix-organisatie van de werkpaketten (WP’s) van project IAP5-35 behouden, temeer omdat dit door de evaluatoren aanzien werd als een sleutelelement tot het eerdere succes. Het huidige projectvoorstel is opgebouwd rond 7 werkpaketten (WPs) toegespitst op de rol van bepaalde transcriptiefactoren, signaleringswegen en modulatoren in embryogenese (WP1 tot WP3) en op de ontwikkeling van geselecteerde organen en weefsels (WPa tot WPd). Iedere partner van dit consortium bezit specifieke expertise en interesse in minstens één van de voorgestelde WPs. Deze specifieke doelstellingen van ieder WP worden besproken in deel C en D van de applicatie. De verschillende werkpaketten zijn:
“ Regulatorische factoren-geöriënteerde WPs ”
WP1 : Transcriptiefactoren
• Zinc finger factoren
• Helix-Loop-Helix factoren
WP2 : Signaleringswegen
• TGFb signalering
• Ephrines en Eph receptoren
• VEGF familie
• Delta-Notch pathway
WP3 : Modulatoren
• Proteoglycanen
• Intracellulaire PDZ scaffold eiwitten
• Niet-coderend RNA
“ Weefsel-geöriënteerde WPs ”
WPa : Beslissingen in vroege ontwikkeling
WPb : Ontwikkeling van het vasculaire systeem
WPc : Ontwikkeling van het zenuwstelsel
WPd : Ontwikkeling van endodermale derivaten
Zoals in het vorige IAP-V project anticiperen we verscheidene belangrijke thematische en technologische interacties. De overlappende interesses en het samenbrengen van aanvullende expertise en modelsystemen in dit netwerk zal de snelheid waarmee ontdekkingen en wetenschappelijke vooruitgangen zullen geboekt worden, aangaande de complexe en sterk verweven regulatorische pathways die verschillende ontwikkelingsbiologische processen sturen, aanzienlijk verhogen.
