Onderzoeksproject P6/25 (Onderzoeksactie P6)
Tijdens het laatste decennium heeft de biologie een technologische revolutie doorgemaakt, ondermeer door de ontwikkeling van snelle-doorvoermethodes voor de karakterisering van genoomsequenties, het transcriptoom en het proteoom. Dit resulteerde in enorme hoeveelheden biologische gegevens. Nochtans begint deze technologische revolutie nu pas in een wetenschappelijke revolutie te resulteren en zijn we nog ver van het begrijpen van de functie van de meeste genen, zelfs voor de eenvoudigste modelorganismen. Naast de over de algemeen lage kwaliteit van hoge-doorvoer gegevens, is een belangrijke hindernis de inherente complexiteit van biologische processen. Dynamisch modelleren heeft een lange traditie in het analyseren van complexe systemen, maar is tot nu toe voornamelijk beperkt gebleven tot kleine genetische netwerken. De integratie van genoom, transcriptoom, en proteoom gegevens in dynamische modellen van biologische processen vertegenwoordigt één van de belangrijkste uitdagingen voor de huidige bio-informatica.
Het doel van dit netwerk is het combineren van de expertise van hoge-doorvoer data analyse en “reverse engineering” en het dynamisch modelleren van biologische processen, systeembiologie genoemd. De methodes en software die door de teams worden ontwikkeld, zullen toegepast worden op aantal zorgvuldig geselecteerde modelsystemen. Voordelen van het netwerk zijn (1) het delen van methodes en complementaire ervaring tussen groepen werkend in de domeinen van genoomannotatie, analyse van omics-gegevens, en dynamische modellering, resulterend in een systeembiologische “pathway analysis flow”; (2) ontwikkeling van een conceptueel en praktisch (software) kader voor de integratie van genomica, bio-informatica, en modelleringsbenaderingen; en (3) het versterken van de positie en de visibiliteit van België in dit actieve onderzoekdomein. Voorts zal het netwerk leiden tot een hogere kwaliteit van de opleiding van onze dosctoraatstudenten en post-doctorale onderzoekers.
Het project wordt georganiseerd in 5 werkpakketten.
WP1. Annotatie en vergelijkende genomica.
Het doel is het analyseren van de structuur en de evolutie van genomen en deze informatie te gebruiken om bv. regulatorische interactie tussen verscheidene genen te identificeren. Het werk concentreert zich enerzijds op genoomstructuur en evolutie (annotatie; organisatie en vergelijkende genomica; evolutie) en anderzijds op de identificatie van regulatorische interactie, in het bijzonder door de ontwikkeling van (comparatieve) regulatorische sequentie analyse methodes voor de identificatie van cis-regulatorische elementen en regulatorische functies van microRNA’s.
WP2. Hoge-doorvoer analyse.
Hoge-doorvoer genomica en proteomica genereren grote hoeveelheden gegevens. In dit WP zullen specifieke methodes en de algoritmen worden ontwikkeld om deze data te analyseren en genen, proteïnen, en metabolieten betrokken bij specifieke fenotypes of cellulaire processen te identificeren.
WP3. Data integratie.
Hoge-doorvoer methodes zijn een ideaal uitgangspunt om genen of proteïnen te identificeren die tot een biochemische reactieweg of regulatienetwerk behoren of die betrokken zijn bij bepaalde, ziekten.. Nochtans leidden deze methodes vaak tot een hoog aantal valse positieve en valse negatieve resultaten. Door gegevens van verschillende types gelijktijdig te verwerken kan de sensitiviteit en specificiteit van de predicties aanzienlijk verbeterd worden. In deze context zullen de onderzoeksteams 1)_genprioritisatiemethodes ontwikkelen om kandidaat proteïnen of genen te identificeren betrokken in een specifiek fenotype. 2) methodes ontwikkelen voor de concurrente analyse van gekoppelde biologische gegevens om componenten van biologische netwerken te identificeren.
WP4. Dynamische modellering en de simulatie van netwerken.
Een eerste doelstelling van dit WP bestaat uit het analyseren en vergelijken van deterministische versus stochastische en continue tijd versus discrete tijdmodellen voor de modellering en simulatie van biologische netwerken. Nadruk ligt op regulatorische netwerken als basis voor circadiaanse ritmes. Hierbij zal ook het verband tussen netwerk topologie en dynamische eigenschappen bestudeerd worden. Drempelgedrag en oscillerende fenomenen in metabolietnetwerken met “phosphorylation-dephosphorylation cascades” zullen worden onderzocht, evenals methodes voor de inferentie van metaboliet “pathways”.
WP5. Overbruggen van de kloof tussen bio-informatica en modelleren.
Er bestaat een grote wanverhouding tussen de analyses van hoge-doorvoergegevens en de kwantitatieve of kwalitatieve modellering van specifieke biologische processen. Zelfs met de juiste gegevensintegratie blijft de kloof groot omdat nauwkeurige modellering enkel haalbaar is voor specifiek gekarakteriseerde systemen. Er bestaat tot nu toe weinig onderzoek naar methodes om deze kloof te overbruggen en een belangrijk doel van dit project is onderzoek naar dergelijke methodes. Verscheidene onderzoeksrichtingen zullen gevolgd worden, waaronder “model checking” technieken (zowel voor discrete als continue-tijd dynamische modellen) en analyse van robuustheid en sensitiviteit van netwerkmodellen met betrekking tot gegevens en parameters.
Europese partners
Twee Europese partners (Denis Thieffry, Université de La Méditerranée - Aix-Marseille II, INSERM ERM 206 – TAGC, Frankrijk & Florence d’Alché-Buc, Laboratoire de Méthodes Informatiques - Équipe BioInfo - Génopole, Frankrijk) zullen geïntegreerd worden in dit IAP netwerk. Deze twee teams zijn geselecteerd omdat hun expertise dat van de netwerkleden aanvult en wegens de reeds actieve samenwerking.
Link met bestaande IAP netwerken. KUL ESAT-SCD en de ULg-Systems and Control maakten deel van het IAP netwerk “Systems and Control” uit. Dit IAP netwerk was een belangrijke voedingsbodem voor het nieuwe onderzoekonderwerp bio-informatica.
Link met experimenteel biologisch onderzoek.
Het voorgestelde netwerk is niet op één enkel specifiek biologisch systeem of proces gericht en “wet-lab” werk wordt niet dadelijk voorzien. Nochtans volgde uit interactie met moleculaire biologen die op verschillende organismen werken dat sommige uitdagingen voor gegevensanalyse vaak opnieuw voorkomen. Het abstraheren van de specificiteit van het biologische probleem en het vertalen naar een algemenere formulering leidt tot een generieke oplossing. Deze oplossing kan dan verfijnd worden naar het specifieke geval. Het is precies op dit niveau van abstractie dat dit netwerk actief zal zijn. In plaats van het opbouwen van identieke expertise bij elk onderzoeksteam, willen de leden hun kennis over de bio-informatica en op algoritmisch niveau delen om op deze manier to beter resultaten te bekomen. De leden zijn zich volledig bewust van het belang van het “wet-lab” werk om reele biologische en biotechnologische problemen te voorzien, om coherente reeksen gegevens te produceren, om computermodellen van biologische systemen te valideren en om ervoor te zorgen dat het modelleringswerk relevant is vanuit biologisch oogpunt. De ontwikkeling van gegevens-gedreven bio-informaticamethodes voor de analyse van hoge-doorvoer genoom of proteoom gegevens heeft nood aan databestanden van uitstekende kwaliteit. De partners hebben sterke banden met “wet-lab” onderzoekers die waarborgen dat de methodologieën die in dit netwerk worden ontwikkeld zullen doorstromen naar “wet-lab” onderzoek. Het resultaat van dit voorstel kadert binnen de ruime onderzoekstrategie van elk van de partners: het ijveren voor een benadering die met “wet-lab”onderzoek geïntegreerd is.
Alle bestaande financiering is hierop gericht, en de financiering voor “wet-lab”onderzoek wordt gewaarborgd door andere projecten:
VIB-PSB behoort tot het Dept. Of Plant Systems Biology en is actief in verschillende fundamentele projecten
KUL is coordinator van het “ K.U.Leuven Center of Excellence on Computational Systems Biology”, met zeven partners, waarvan vier biologische en biomedische onderzoeksteams zijn (menselijke genetica, endocrinologie, diabetes, biologie van Salmonella). Het is ook een kernpartner van de Faciliteit ProMeta (Proteomics en Metabolomics) van K.U.Leuven.
ULg behoort tot “Grouppe Interdisciplinaire de Genoproteomique Applique (GIGA)”, een “Center of Excellence” dat binnen ULg de belangrijkste onderzoeksteams in moleculaire biologie en genetica samenbrengt.
ULB is lid van verscheidene onderzoeksnetwerken gefinancierd door de EC, het Waalse Gewest en de Franstalige Gemeenschap van België met nauwe samenwerking tussen experimentele en theoretische biologen.
