Projet de recherche P6/40 (Action de recherche P6)
Objectifs et logique du programme
Le diabète sucré est défini comme un état d’élévation chronique de la glycémie. Il est dû à l’incapacité des cellules bêta pancréatiques de produire les quantités d’insuline nécessaires pour maintenir la glycémie à un niveau normal. Ce programme vise à identifier des cibles d’intervention possibles pour préserver la survie et/ou maintenir la fonction des cellules bêta. Notre hypothèse de travail est que le phénotype de ces cellules détermine leur durée de vie et leur capacité à répondre aux besoins du métabolisme. Nous avons précédemment montré que ce phénotype est variable de cellule à cellule, et qu’il change en fonction de l’environnement. C’est pourquoi nous le considérons comme une cible interventionelle. Des recherches supplémentaires sont cependant nécessaires pour mieux définir les différents phénotypes des cellules bêta et élucider les mécanismes (extra)cellulaires qui contrôlent ceux-ci, de même que pour identifier les sites de régulation qui conduisent à l’apoptose des cellules ou à un déficit de sécrétion d’insuline. Comme la perte des cellules bêta et un processus immunitaire dans le diabète de type 1, nous testerons divers protocoles susceptibles d’induire un phénotype protecteur dans les cellules bêta parallèlement à la modulation du système immunitaire. Notre but est donc d’entreprendre cinq projets de recherche fondamentale qui concernent chacun une question importante pour notre objectif à long-terme :
1. Identification et régulation des phénotypes de la cellule bêta du pancréas postnatal.
2. Mécanismes moléculaires contrôlant la plasticité de la masse fonctionnelle des cellules bêta en réponse à l’alimentation.
3. Dualité de la régulation de la sécrétion d’insuline par les nutriments dans des cellules bêta normales et dysfonctionnelles.
4. Mécanismes de l’apoptose des cellules bêta et cibles interventionnelles.
5. Combinaison d’une modulation immunitaire et de mesures de protection des cellules bêta.
Réseau
Le programme est entrepris par un réseau de 5 équipes belges basées dans un rayon de 25 km, à la Vrije Universiteit Brussel-VUB, Katholieke Universiteit Leuven-KUL, Université Catholique de Louvain-UCL et Université Libre de Bruxelles-ULB. Chaque équipe collabore déjà avec au moins une des autres équipes et cette collaboration sera poursuivie et élargie dans le cadre de ce programme. Le directeur de chaque équipe assurera le pilotage d’un des cinq projets et organisera les collaborations inter-projets. Les responsables de projet ont défini les moyens d’échange de matériel et d’information scientifique et technique, ainsi que les modalités de réalisation d’expériences conjointes. Le réseau rassemble toute l’expertise nationale compétente dans les domaines de la biologie des cellules bêta et du développement de nouvelles stratégies du diabète. Chaque partenaire a des collaborations internationales actives dans le domaine qui fait l’objet de ce programme IAP-VI.
Domaines d’expertise
Les cinq laboratoires partenaires ont une longue expérience de recherche dans les domaines du diabète et de la biologie ou du traitement de la cellule bêta. Ils sont composés de chercheurs de différentes générations et expérience, tous spécialisés dans le thème du programme général; ils continueront leur politique de formation de nouvelles recrues. Chacun apporte ses expertises spécifiques pour, de façon complémentaire, s’attaquer à l’objectif ambitieux et complexe du programme. Ces expertises vont des techniques de biologie moléculaire et cellulaire aux modèles animaux du diabète, et incluent:
- Analyse par microdamiers et bioinformatique
- Analyse subcellulaire du métabolisme du Ca, électrophysiologie, fonctions mitochondriales, stress du réticulum
- Cytometrie fonctionnelle avec triage par FACS et analyse confocale
- Analyse des réponses cellulaires aux chemokines et cytokines
- Modèles animaux de diabète et évaluation thérapeutique.
Applications
Ce programme présente un intérêt clinique car ses divers projets sont susceptibles d’avoir des applications thérapeutiques. Nous pouvons en attendre les résultats suivants. Une compréhension des mécanismes par lesquels l’alimentation entretient le fonctionnement des cellules bêta et les excès de nutriments altèrent celles-ci et précipitent un diabète. Une meilleure définition du rôle des cytokines et chemokines dans le dysfonctionnement et la mort des cellules bêta et le développement de l’insulite. Le mise en évidence des limites et inconvénients des insulino-sécréteurs actuels et la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour contrôler le fonctionnent et la survie des cellules bêta. L’identification des phénotypes cellulaires à potentiel thérapeutique, et des marqueurs permettant de reconnaître ces phénotypes. Le transfert clinique éventuel des résultats obtenus dans le cadre de ce programme IAP se fera en collaboration avec le Belgian Diabetes Registry et le JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes, mais ne fait pas partie du programme proposé.
