Onderzoeksproject P6/40 (Onderzoeksactie P6)
Objectief en rationale van het programma
Diabetes wordt gedefinieerd als een toestand met chronisch verhoogde glucose concentraties. Het syndroom ontstaat wanneer de pancreatische beta cellen onvoldoende insuline produceren om de bloedglucosegehaltes te controleren. Dit programma zoekt naar interventie sites die de overleving of/en de functie van beta cellen kunnen corrigeren of conserveren. Onze werkhypothese is dat het fenotype der beta cellen bepalend is voor hun levensduur en hun metabole capaciteit. In eerder werk hebben we aangetoond dat dit fenotype kan variëren onder invloed van omgevingsfactoren. Dit mechanisme kan daarom worden aanzien als een potentieel doelwit voor interventie. Meer onderzoek is nodig om de verschillende beta cel fenotypes te karakteriseren, met hun (extra)cellulaire regulatie, en om de cruciale sites in de signaalwegen te vinden die leiden tot, of beschermen tegen, apoptose of een verstoorde insuline secretie.
Aangezien het verlies van beta cellen bij type I diabetes immuun gemedieerd is, moeten protocols worden getest die de beta cel karakteristieken naar een protectief fenotype kunnen wijzigen in combinatie met modulatie van de immuniteit. Volgens deze rationale, zal ons programma vijf verschillende basale onderzoeksprojecten omvatten die elk een belangrijke component onderzoeken in het uitgelijnde lange termijn objectief:
1. Identificatie en regulatie van beta cel fenotypes in de postnatale pancreas
2. Moleculaire basis voor voedsel-inname afhankelijke plasticiteit van de functionele beta cel massa
3. Regulatie van de stimulus-geinduceerde insuline secretie in normale en dysfunctionele cellen
4. Mechanismen in beta cel apoptose en doelwitten voor interventie
5. Modulatie van immuun cellen in combinatie met beta cel protectie
Netwerk
Het programma wordt ondernomen door een netwerk van 5 Belgische onderzoeksteams die in een straal van 25 km rond de Vrije Universiteit Brussel-VUB gesitueerd zijn, met de Katholieke Universiteit Leuven-KUL, Université Catholique de Louvain-UCL and Université Libre de Bruxelles-ULB. Elk team heeft actueel een samenwerking met ten minste één van de andere groepen; deze zullen verder gezet worden en uitgebreid in het huidige programma. De leider van elk team zal als projectleider fungeren voor één van de 5 projecten en instaan voor het organiseren van interacties via uitwisseling van materialen en van wetenschappelijke en technische informatie, en via locale samenwerking en discussies. Het netwerk combineert alle expertise die nationaal operationeel is in het veld van beta cel biologie en het gebruik ervan in de ontwikkeling van strategieën voor preventie en behandeling van diabetes. Elke partner is actief betrokken in internationale samenwerkingen en netwerken in het domein van IAP-VI.
Expertise gebieden
De vijf deelnemende laboratoria hebben een uitgebreide expertise in het diabetes onderzoek en in beta-cel biologie en therapie. Ze werken met jonge en minder jonge onderzoekers gespecialiseerd in de voorgestelde projecten. Nieuwe onderzoekers zullen gerecruteerd worden en opgeleid. Deze laboratoria zetten complementaire expertisegebieden in, wat verder de benadering van het complexe objectief van het project ondersteunt. Deze gebieden omvatten zowel technieken uit de moleculaire en cellulaire biologie, als in vivo diabetes modelen, met in het bijzonder:
- Micro array analyse en bioinformatica
- Subcellulaire analyse van het calcium metabolisme, electrofysiologie, mitochondriale functie, ER stress
- Functionele cytomics met FACS sortering en confocale beeldanalyse
- Chemokine en cytokine signaal analyse
- Knaagdiermodellen voor diabetes en behandeling
Toepassingen
Het objectief is klinisch relevant en de voorgestelde projecten hebben eindpunten met potentiële klinische toepassing. Dit werk zal onderzoeken hoe voedsel de beta cel functie in stand houdt en hoe een overvloed aan nutriënten interfereert met de metabole controle en leidt tot diabetes. Het zal de rol van cytokines en chemokines in beta cel dysfunctie en celdood verder onderzoeken. Het zal onderzoeken of de actuele behandeling van diabetes de functionele status van de beta cellen corrigeert, en zal zoeken naar nieuwe therapeutische sites om de beta cel overleving en functie te verbeteren. Beta cel fenotypes met therapeutisch potentieel en merkers voor hun in vivo en in vitro herkenning zullen geïdentificeerd worden. Klinische toepassingen zullen worden uitgewerkt samen met het Belgisch Diabetes Register en het JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes (deze uitwerking maakt evenwel geen deel uit van het IAP programma).
