Onderzoeksproject P7/03 (Onderzoeksactie P7)
Het wordt tegenwoordig algemeen aangenomen dat de tumor en zijn stromale micro-omgeving op verschillende niveaus onderling interageren, leidend tot carcinogenese, invasie en metastatische progressie. Naast de welgekende graduele accumulatie van somatische genetische veranderingen in tumorcellen, wordt het nu ook duidelijk dat genetische en (epi)genomische veranderingen die een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling en/of progressie van (vaste) tumoren, ook voorkomen in stromale cellen en bepalend zijn voor hun pro-tumorigene eigenschappen.
In dit consortium, het eerste IUAP netwerk ooit dat zich toespitst op de studie van de tumor in zijn totaliteit, bundelen verschillende jonge en gevestigde onderzoeksteams van experten op gebied van kanker, angiogenese en immunologie uit België samen met een Europese partner hun activiteiten en expertise in een multidisciplinaire aanpak om niet alleen nieuwe genen en epigenetische factoren te identificeren in muriene en humane kankers, maar ook hun functionele rol te analyzeren via genetische en farmacologische manipulatie in diermodellen, evenals de nieuwe bevindingen te vertalen naar de ontwikkeling van mogelijks nieuwe therapeutische strategieën. Daartoe zullen de meest geavanceerde speerpunt-technologieën aangewend / ontwikkeld worden. Hierbij kan onderlijnd worden dat verschillende partners van dit consortium reeds in samenwerkingsverband actief zijn en co-publicaties hebben in wetenschappelijke toptijdschriften. Verder heerst een algemene consensus onder alle partners dat dit netwerk elkeens onderzoek aanzienlijk zal stimuleren, niet in het minst omwille van de waaier aan beschikbare spitstechnologieën, maar ook omwille van de multidisciplinaire aanpak welke stimulerend werkt, conceptvernieuwing biedt en uitlokt, en onderzoeksteams samenbrengt die anders vaak te weinig met elkaar interageren (i.e. focus op tumorcel versus focus op stromale cellen). De samenstelling van dit consortium dat onderzoeksgroepen combineert met unieke, complementaire expertise, hoge wetenschappelijke productiviteit, en een gemeenschappelijke interesse en wens om de epi/genetische regulatiemechanismen in kanker te ontrafelen, is dus optimaal afgestemd om de specifieke doelstellingen van het project aan te pakken.
Om nieuwe bona fide kankergenen/signaalwegen te identificeren betrokken bij ofwel de intitiatie ofwel de progressie en metastase van kankers, zullen we data betreffende genomische (DNA copijen en exoomsekwentie), epigenomsiche (DNA methylatiepatroon) en transcriptoom profielen (coderende en non-coderende RNAs) voor geselecteerde tumoren van diverse origines uit muis en mens, verzamelen en integreren. We verwachten dat deze “large-scale” vergelijkende onco(epi)genoom studie een serie recurrente wijzigingen zal identificeren die ofwel tumor-type specifiek of tumor-type gemeenschappelijk zijn. Nieuwe cellulaire assays en genetische muismodellen zullen vervolgens aangewend worden om onderscheid te maken tussen oncogene “drivers” en “bystander” mutaties. De meestbelovende kandidaatgenen zullen verder onderworpen worden aan een gedetailleerde functionele, clinico-pathologische en mechanistische analyse. Naast de identificatie van “druggable” anti-kanker targets (i.e. kinases, fosfatases, microRNAs, membraanreceptoren, etc), kan deze omvattende, integrerende tumor studie eveneens leiden tot de identificatie van clinisch relevante moleculaire diagnostica.
Zoals tumorcellen, ontwikkelen ook stromale cellen adaptieve responsen om te weerstaan aan nutriënttekort, zuurstoftekort en te ontsnappen aan immuuncontrole, om te kunnen overleven in de ongunstige tumor-omgeving. Recente bevindingen tonen inderdaad aan dat stromale cellen hun metabolisme herprogrammeren om te overleven, en dat deze metabole “switch” de bloedtoevoer beïnvloedt via angiogenese en anti-tumor immuun responsen. Binnen deze context zullen we de genomische, epigenomische en functionele rol van de tumor micro-omgeving in de controle van tumorinitiatie, progressie en metastase karakteriseren. In het bijzonder zullen we onderzoeken hoe het (zuurstof-)metabolisme van de stromacellen, waaronder endotheliale cellen, kanker-geassocieerde fibroblasten (CAF) en immuuncellen, het gedrag van de tumorcellen reguleert, en nagaan of het “targeten” van metabole regulatoren een valabele, nieuwe anti-kanker strategie vertegenwoordigt.
Via deze studies, en door de bundeling van expert-onderzoeksteams die de twee essentiële en onafscheidelijke cellulaire spelers in tumorbiologie bestuderen, nl. de tumorcellen zelf en de stromale cellen, wensen we de genomische en epigenomische karakteristieken van de tumor- en de stroma-component te integreren om aldus accurate prognostische merkers te identificeren, en bij te dragen tot de ontwikkeling van combinatie- en “targeted” therapieën met de langst duurzame effecten en laagst mogelijke toxiciteit vergeleken met conventionele kankertherapieën.
