Projet de recherche P7/20 (Action de recherche P7)
La fonction du système nerveux nécessite la formation, la plasticité, la maintenance et la réparation de son schéma de câblage. Pour se connecter de manière appropriée, les neurones ont besoin d'être spécifiés et de migrer vers leurs positions correctes avant d’étendre leurs axones qui sont guidés vers leurs territoires cibles par des programmes intrinsèque, des cellules « jalon » et une variété de signaux attractifs et répulsifs. En parallèle, les neurones ramifient leur champ récepteur dendritique en suivant des principes stricts comme le "tiling". Les synapses sont ensuite formées et progressivement affinées, résultant en réseaux fonctionnels. Les réseaux sont soumis à une plasticité et une plastique permanentes, en réponse aux effets de l’environnement qui se produisent pendant la vie normale ou qui résultant de maladies et traumatismes.
Tous ces événements sont contrôlés par une variété de mécanismes, tant dépendants qu’indépendants de l’activité neuronale. Mieux comprendre le câblage neuronal est essentiel pour exploiter de manière optimale le potentiel des neurones ou de cellules souches, en vue de pallier les déficits neurologiques. A notre connaissance, aucune action concertée au niveau belge n’a jamais abordé ces questions essentielles.
WIBRAIN est donc une nouvelle initiative visant à comprendre les régulateurs critiques du câblage de neurones, de la Drosophile à l'homme, en utilisant un panel de techniques moléculaires, génétiques, neurophysiologiques, morphologiques et comportementales. Du point de vue opérationnel, le projet se concentre sur les cinq workpackages décrits ci-dessous, sélectionnés pour répondre aux questions clés dans le domaine, en tirant parti des avantages compétitifs des partenaires, en encourageant la pluridisciplinarité et le potentiel de translation, et en profitant au mieux des synergies entre les partenaires.
WIBRAIN résulte d'un engagement fort de tous les partenaires décidés à mettre en commun leur expertise professionnelle et à apporter une contribution significative à la vaste question du câblage du cerveau. Plus de trente publications dans des revues de haut impact (IF > 10), dont Cell, Nature et Science, au cours des six dernières années prouvent que les partenaires de cette proposition sont leaders dans leur domaine, avec une solide réputation internationale et une capacité démontrée à innover . À l'exception du coordinateur, les partenaires ULB et KUL sont dans la quarantaine, à l'apogée de leur productivité, et ULG et UA remplissent aux conditions pour être considérées comme équipes émergentes. Les partenaires étrangers ont été choisis en fonction de leur expertise. Le Dr Berninger (JGU) étudie les mécanismes de programmation des cellules neurales souches adultes en utilisant des techniques d’imagerie time-lapse, et la reprogrammation de cellules somatiques comme les astrocytes ou des péricytes, en neurones fonctionnels. Il possède également une expertise en électrophysiologie et dans la technologie des vecteurs rétroviraux. Dr Reiff (UFR) est un expert en analyse fonctionnelle et physiologique des circuits neuronaux chez la Drosophile. Il a développé le meilleurs senseur de Ca codés in vivo et utilise la génétique et l'imagerie 2-photons pour disséquer l'anatomie des circuits neuronaux et leur fonction, évaluées par des enregistrements électrophysiologiques, combinés à l'analyse comportementale.
Le projet cherche à répondre à des questions clés sur le câblage du cerveau et est organisé en cinq workpackages (WP), avec une sélection de tâches prioritaires (T).
WP1. Spécification et migration neuronale.
T1.1 Spécification des cellules souches neurales. Controle de la spécification des cellules souches neurales par des facteurs de transcription et par la voie de signalisation Notch.
T1.2 Polarité neuro-épithéliale. Polarisation du neuro-épithélium, controle du mouvement nucléaire interkinétique. Rôle des régulateurs du cytosquelette, de la polarité cellulaire planaire (PCP), et des composantes centrosomales et ciliaires.
T1.3 Migration neuronale. Dynamique des microtubules, des capteurs d'oxygène, rôle des gènes du métabolisme, de la PCP et des formins.
WP2. Croissance et guidage des axones.
T2.1. Guidage axonal. Controle de la croissance et du ciblage par les kinases identifiées lors des criblages génétiques chez la Drosophile, rôle de la signalisation Notch, des gènes PCP et des régulateurs du cytosquelette.
T2.2. Branchement et élagage des ramures axonales. Régulation du branchement et de l’élagage par l’activité électrique, par les programmes intrinsèques et par les signaux dérivés des et cibles. Modélisation in silico de l’activité et des interactions axone/cible et axone/axone.
WP3. Elaboration des domaines et arbres dendritiques.
T3.1. Maturation, « self-avoidance » et « tiling ». Inhibition réciproque / auto-évitement pendant la maturation de domaines dendritiques et effets sur l'activité du réseau neuronal. Rôle des récepteurs DSCAM et DSCAM.
T3.2. Rôle des capteurs d'oxygène et du métabolisme.
T3.3. Formation des aires corticales. Rôle de BCL6, des protéines Eph-éphrines et Lrrn1-3 (Leucine-rich repeat proteins neuronal 1-3).
WP4. Formation des synapses et rôle de l'activité électrique.
T4.1. Identification de nouveaux gènes. Spécificité spatiale et fonctionnelle dans l’adressage synaptique. Rôle des récepteurs de surface identifiés dans les criblages génétiques chez la mouche.
T4.2. Genèse de l'activité électrique organisée. Emergence de l'activité organisée dans des microcircuits. Effet de mutations ou de la diminution d’activité des gènes d'intérêt mentionnés dans WP1-WP4.1.
WP5. Réparation du cerveau
T5.1. Stratégie visant à engendrer de nouveaux neurones. Différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes murines souris et humaines, reprogrammation en neurones et validation dans des modèles animaux pour la réparation du système nerveux.
T5.2 Stratégie impliquant la régénération axonale à partir de neurones existants. Régénération des axones et du câblage in vivo dans des modèles de lésions expérimentales.
